Российский Аллергологический Журнал

Я.И. Козлова¹, Н.Ю. Васильев¹, Е.В. Фролова¹, А.Е. Учеваткина¹, Л.В. Филиппова¹, Н..В. Васильева¹.

¹ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия

Аннотация.

Обоснование.Бронхиальную астму (БА) считают одной из актуальных медико-социальных проблем XXI века. В последние годы во всех странах мира отмечен не только рост заболеваемости, но и увеличение распространенности тяжелых форм БА. Влияние спектра сенсибилизации на степень тяжести и уровень контроля БА изучено недостаточно.

Цель: оценить значимость специфических IgE к аэроаллергенам у взрослых пациентов с тяжелой БА, как факторов риска неконтролируемого течения заболевания.

Материалы и методы. Обсервационное одноцентровое одномоментное (кросс-секционное) исследование на базе ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России. Провели комплексное обследование 93 пациентов с тяжелой БА. В анализ наиболее значимых факторов, негативно влияющих на достижение контролируемого течения БА, включили качественные и количественные показатели: демографические характеристики, коморбидные заболевания, анамнестические данные о наследственности, бытовых условиях, обострениях и госпитализациях в течение года, объем терапии, результаты спирометрии, наличие специфических IgE (sIgE) к 10 аэроаллергенам. Определение sIgE в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа с использованием тест-системы «АллергоИФА-специфические IgE» и биотинилированных аллергенов производства ООО «Компания Алкор Био» (Россия).

Результаты. Самое выраженное независимое влияние на достижение контроля у пациентов с БА имело наличие sIgE к Aspergillus fumigatus: шансы неконтролируемого течения заболевания при подтвержденной сенсибилизации к Aspergillus fumigatus увеличивались в 8,4 раза (OR = 8,4; 95% ДИ: 2,84–24,84; р < 0,001). Согласно результатам многофакторного логистического регрессионного анализа, шансы неконтролируемого течения БА статистически значимо увеличивались при наличии совокупности следующих факторов: при наличии сенсибилизации к Aspergillus fumigatus – в 4,79 раза (OR = 4,79; 95% ДИ: 1,30–17,56; р = 0,018), при наличии фиксированной обструкции – в 6,2 раза (OR = 6,2; 95% ДИ: 1,99–19,30; р = 0,0016), при приёме СГКС – в 5,85 раза (OR = 5,85; 95% ДИ: 1,17–29,05; р = 0,031) при контакте с плесневыми грибами в  помещениях – в 4,45 раза (OR = 4,45; 95% ДИ: 1,06–18,72; р = 0,041), отягощенной наследственности по астме – в 2,53 раза (OR = 2,53; 95% ДИ: 1,02–7,93; р = 0,047).

Заключение. Сенсибилизация к плесневым грибам рода Aspergillus значимо влияет на течение и контроль бронхиальной астмы, ухудшает прогноз заболевания. Для выявления факторов, препятствующих достижению контроля бронхиальной астмы, необходимо целенаправленное обследование пациентов с определением уровня sIgE к наиболее распространенным аэроаллергенам.

Ключевые слова: бронхиальная астма, сенсибилизация, Aspergillus fumigatus, биотинилированные аллергены, Алкор Био, факторы риска

SPECIFIC IGE TO AEROALLERGENS IN THE BLOOD SERUM AS RISK FACTORS FOR UNCONTROLLED SEVERE ASTHMA

Kozlova Y.I.^a, Vasiliev N.Y.^a, Frolova E.V.^a, Uchevatkina A.E.^a, Filippova L.V.^a, Vasilyeva N.V.^a

^a North-Western State I.I. Mechnikov Medical University, St. Petersburg, Russian Federation

ABSTRACT

BACKGROUND: Asthma remains one of the urgent medical and social problems of the XXI century. In recent years, not only an increase in the incidence, but also an increase in the prevalence of severe forms of asthma has been noted in all countries of the world. The effect of the sensitization spectrum on the severity and level of asthma control has not been studied enough.

OBJECTIVE: To evaluate the significance of specific IgE to aeroallergens in patients with severe asthma as risk factors for an uncontrolled course of the disease.

MATERIALS AND METHODS: Observational single-center single-stage (cross-sectional) study based on the North-Western State Medical University n. a. I.I. Mechnikov of the Ministry of Health of Russia. A comprehensive examination of 93 patients with severe asthma was carried out. The analysis of the most significant factors negatively affecting the achievement of a controlled course of asthma included qualitative and quantitative indicators: demographic characteristics, comorbid diseases, anamnestic data on heredity, living conditions, exacerbations, and hospitalizations during the last year, received medication, spirometry results, the presence of specific IgE (sIgE) to 10 aeroallergens. Determination of sIgE in blood serum was carried out by enzyme immunoassay using the test system "AllergoEIA-specific IgE " and biotinylated allergens manufactured by Alcor Bio Company LLC (Russia).

RESULTS: The presence of sIgE to Aspergillus fumigatus had the most pronounced independent effect on the achievement of control in patients with asthma: the chances of an uncontrolled course of the disease with confirmed sensitization to Aspergillus fumigatus increased by 8.4 times (OR = 8.4; 95% CI: 2.84–24.84; p < 0.001). According to the results of multivariate logistic regression analysis, the chances of an uncontrolled course of asthma increased statistically significantly in the presence of a combination of the following factors: in the presence of sensitization to Aspergillus fumigatus - by 4.79 times (OR = 4.79; 95% CI: 1.30-17.56; p = 0.018), in the presence of fixed obstruction - by 6.2 times (OR = 6.2; 95% CI: 1.99-19.30; p = 0.0016), when taking systemic steroids - by 5.85 times (OR = 5.85; 95 % CI: 1.17–29.05; p = 0.031), contact with mold fungi indoors - by 4.45 times (OR = 4.45; 95% CI: 1.06–18.72; p = 0.041), aggravated heredity for asthma - by 2.53 times (OR = 2.53; 95% CI: 1.02 –7.93, p = 0.047).

CONCLUSION: Sensitization to Aspergillus fumigatus significantly affects the course and the level of control in patients with asthma, worsens the prognosis of the disease. To identify factors hindering the control of asthma, targeted examination of patients with measurement levels of sIgE to the most common aeroallergens is required.

Keywords: severe bronchial asthma, sensitization, Aspergillus fumigatus, biotinylated allergens, Alkor Bio, risk factors

Обоснование:

БА считают одним из наиболее распространённых хронических заболеваний, которым в мире страдает более 348 млн человек [1,2]. В большинстве стран, включая Россию, отмечена тенденция к росту не только распространенности, но и тяжести БА. Именно тяжелой БА, которой страдает 5–10% пациентов, эксперты уделяют особое внимание.  Как правило, у пациентов с тяжелой БА регистрируют  высокую частоту обострений. Они часто внепланово обращаются за медицинской помощью и составляют группу повышенного риска летального исхода [3].

Бронхиальную астму рассматривают как мультифакториальное заболевание, развитие которого определяет сложное взаимодействие генетической составляющей и факторов внешней среды. Но кроме ухудшение экологических показателей, качества продуктов питания, частого применения медикаментов, ключевую роль в запуске БА несомненно играют аллергены [4]. Известно, что спектр сенсибилизации к аэроаллергенам может варьировать. Необходимо учитывать региональные особенности окружающей среды, климато-географические, бытовые и производственные факторы [5].

Результаты современных исследований свидетельствуют, что некоторые виды сенсибилизации могут быть более значимыми для прогноза течения БА, чем другие. В частности, воздействие таких аэроаллергенов в воздухе как пыльцевые, эпидермальные и грибковые ученые считают важным фактором риска развития обострений БА [6, 7, 8].  

Основным лабораторным диагностическим тестом для подтверждения сенсибилизации, согласно национальным клиническим рекомендациям, является количественное определение специфических к аллергену иммуноглобулинов класса Е в сыворотке крови. Рекомендовано определение уровня sIgE при первичной диагностике и в процессе динамического наблюдения с целью идентификации сенсибилизации и возможных триггерных факторов, в том числе, когда выполнение кожных проб не представляется возможным [2].

В настоящее время результаты исследований ассоциации sIgE к тому или иному аэроаллергену в сыворотке крови с возможностью достижения контроля астмы неоднозначны, использование данного биомаркера для прогноза течения заболевания требует дальнейшего уточнения.

Цель: оценить значимость специфических IgE к аэроаллергенам у взрослых пациентов с тяжелой БА, как факторов риска неконтролируемого течения заболевания.

Материалы и методы

Дизайн исследования:

Обсервационное одноцентровое одномоментное (кросс-секционное) исследование.

Критерии соответствия:

В исследование включили 93 взрослых пациента с тяжелой аллергической БА. Критерии включения: возраст 18 лет и старше; верифицированный диагноз БА, наличие письменного информированного согласия.

Критериями невключения: возраст моложе 18 лет; неаллергическая БА; признаки острой респираторной инфекции; декомпенсированные соматические заболевания; гельминтная инвазия; тяжелая печеночная и почечная недостаточность; хроническая обструктивная болезнь легких; другие заболевания органов дыхания: интерстициальные заболевания легких, активный туберкулез, рак легкого, острые и хронические нагноительные заболевания легких; наличие злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний, болезней крови; психические расстройства; беременность и период лактации.

Условия проведения

Исследование проведено в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, на базе которого пациенты с БА проходили амбулаторное или стационарное лечение.

Продолжительность исследования

Исследование проводили в период с 2018 по 2021 год. Биологический материал (сыворотки крови) собран в период с 2018 по 2020 год.

Описание медицинского вмешательства

Диагноз, степень тяжести и уровень контроля над течением БА устанавливали в соответствии с рекомендациями рабочей группы GINA (Global Initiative for Asthma, updated, 2022) [1] и «Клиническими рекомендациями по диагностике и лечению бронхиальной астмы Минздрава РФ» [2].

Пациентам с БА проводили комплексное клинико-лабораторное, аллергологическое и инструментальное обследование. У пациентов исследуемых групп оценивали количество обострений и госпитализаций в течение предшествующего года, наследственность по аллергическим заболеваниям, статус курения, коморбидную патологию и объем фармакотерапии. Особое внимание уделяли данным анамнеза, которые указывали на возможный длительный контакт с домашними животными или плесневыми грибами внутри жилых и производственных помещений. Для изучения функции внешнего дыхания использовали спирометрию, выполняли тест с бронхолитиком сальбутамолом (400 мкг, ингаляционно). Специфическое аллергологическое обследование включало определение общего и sIgE в сыворотке крови. Уровень общего IgE определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов производства ООО «Полигност» (Россия).  

Определение специфических IgE (sIgE) в сыворотки крови проводили методом иммуноферментного анализа с использованием тест-системы «АллергоИФА-специфические IgE» и биотинилированных аллергенов производства ООО «Компания Алкор Био», Россия. Использовали следующие аллергены: Aspergillus fumigatus, домашняя пыль, Dermatophagoides pteronissinus, Dermatophagoides  farina, собака, кошка, береза, тимофеевка, полынь. В наборе «АллергоИФА-специфические IgE» реализован вариант ИФА, в котором используется твердая фаза с адсорбированными моноклональными антителами к IgE и раствор биотинилированных аллергенов. Результаты фиксировали в единицах концентрации специфического IgE (МЕ/мл) либо в классах по пятибальной шкале. Критериями сенсибилизации было выявление в сыворотке крови уровня специфического IgE к аллергену, соответствующего классу 1 и выше (≥0,35 МЕ/мл).

Основной исход исследования

В ходе исследования установлен sIgE, выявление которого в сыворотке крови является значимым фактором риска недостижения контроля у пациентов с тяжелой аллергической БА.

Анализ в подгруппах

Первую группу составили 52 пациента с неконтролируемым течением тяжелой БА. Во вторую группу включили 41 пациента с контролируемым течением тяжелой БА. Провели сравнительный анализ качественных и количественных характеристик. Оценили значимые факторы, негативно влияющие на достижение контролируемого течения БА.

Методы регистрации исходов.

Данные анамнеза и результаты общеклинического, инструментального и специфического аллергологического обследования фиксировали в индивидуальной карте пациента.

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, протокол от 04.02.2018 № 3.

Статистический анализ

Статистическая обработка исходных данных выполнялась в программной среде пакета STATISTICA 10 (StatSoft, Inc., лицензия  BXXR310F964808FA – V). Для визуализации результатов статистического анализа использовали графические редакторы пакетов STATISTICA 10 и Microsoft Office.

Для проверки нормальности распределения показателей использовали критерии Колмогорова-Смирнова и Шапиро–Уилка. Для количественной характеристики показателей в соответствии с законом распределения, близкого к нормальному, проводили расчет средних арифметических значений (М), ошибок средних (m), среднеквадратических отклонений (s);  в остальных случаях – медиан (Me), нижних (Q1) и верхних (Q3) квартилей. Точечные оценки частот дополнялись интервальными в виде 95% доверительного интервала (ДИ),  вычисляемого методом Уилсона. При сравнении количественных показателей в группах параметрические тесты включали варианты критерия Стьюдента (для независимых групп и зависимых переменных). При непараметрическом варианте анализа использовали критерии Манна–Уитни для независимых групп. Для сравнительного анализа качественных показателей применяли критерий χ2 (хи–квадрат), в случае его неустойчивости – точный критерий Фишера. С помощью однофакторного логистического анализа выявляли независимые факторы риска и оценивали значения отношения шансов (OR, odds ratio); при многофакторном моделировании проводили коррекцию этих оценок с учетом взаимовлияния изучаемых факторов. Критерием статистической значимости результатов считали достижение уровня значимости p < 0,05.

Результаты:

Объекты (участники исследования)

В ходе нашего исследования тяжелую БА установили у 93 пациентов, среди которых преобладали женщины (74,1%). Средний возраст пациентов составил 50,8±15,8 лет. Для уточнения спектра сенсибилизации пациентов с БА провели определение уровней sIgE к наиболее распространенным аэроаллергенам в сыворотке крови (таблица 1).

Таблица 1. Спектр сенсибилизации пациентов с бронхиальной астмой,  n=93

Table 1. Range of sensitization in patients with asthma, n=93

Из таблицы видно, что самой распространенной была бытовая сенсибилизация. Наиболее частым бытовым аллергеном оказалась домашняя пыль, частота сенсибилизации к которой составила 66.3%. На втором месте была гиперчувствительность к эпидермальным аллергенам, затем следовали пыльцевая и грибковая сенсибилизации.

Современный подход к терапии БА требует детального анализа факторов, ответственных за прогрессирование заболевания и развитие обострений. В ходе исследования пациенты были разделены на две группы. В первую группу включили 52 пациента с неконтролируемым течением БА, из них женщин — 42 (80,7%), средний возраст — 53,2±13,2 лет. Вторую группу составил 41 пациент, среди которых 27 (65,8%) женщин, средний возраст — 47,7±18,1 лет.

Оценка распространенности и значимости факторов риска развития неконтролируемого течения тяжелой БА представлена в таблице 2.

Таблица 2. Факторы риска развития неконтролируемого течения тяжелой бронхиальной астмы, n=93

Table 2. Risk factors for the development of uncontrolled course of severe asthma, n=93

Группы больных БА в зависимости от достижения контроля заболевания не различались между собой по полу, возрасту, наличию аллергического ринита, наличию домашних питомцев, приему 3 и более препаратов базисной терапии. Обращает внимание, что  значимых различий также не выявлено по показателям sIgE ко всем тестируемым аэроаллергенам, кроме  Aspergillus fumigatus.

Наиболее выраженные значимые различия получены по признакам: наличие сенсибилизации к Aspergillus spp., контакт с плесневыми грибами в бытовых условиях, наличие фиксированной обструкции и прием более двух курсов СГКС в год (р<0,001). Также существенную роль в формировании неконтролируемого течения заболевания играли: коморбидные заболевания, отягощенная наследственность по БА и курение (р<0,05).

Кроме того, пациенты с неконтролируемым и контролируемым течением БА значимо различались по следующим количественным характеристикам:  количество обострений и госпитализаций в год, а также показатели спирометрии (р<0,05). Данные представлены в таблице 3.

Таблица 3. Сравнительная характеристика пациентов с контролируемым и неконтролируемым течением бронхиальной астмы,  n=93

Table 3. Comparative characteristics of patients with controlled and uncontrolled course of asthma, n=93

Далее в ходе нашей работы был выполнен однофакторный и многофакторный логистический регрессионный анализ с целью определения наиболее значимых факторов, негативно влияющих на достижение контролируемого течения БА. При моделировании изучаемых взаимосвязей с помощью однофакторной логистической регрессии выделены значимые независимые факторы риска развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы с учетом вычисленных нескорректированных значений OR (Рисунок 1).

Самое выраженное независимое влияние на неконтролируемое течение БА имеет наличие sIgE к Aspergillus fumigatus: шансы неконтролируемого течения БА при подтвержденной сенсибилизации к Aspergillusfumigatus увеличиваются в 8,4 раза (OR = 8,4; 95% ДИ: 2,84–24,84; р < 0,001). Следует отметить, что из всех включенных в анализ аэроаллергенов значимо влиял на уровень контроля БА только Aspergillus fumigatus.

Кроме того, наличие плесневого поражения в помещениях, прием СГКС (два и более курсов в год), фиксированная обструкция  увеличивали шансы отсутствия достижения контроля заболевания от 6,8 до 5,7 раз. Такие факторы, как количество госпитализаций в год, курение, наличие коморбидных заболеваний, количество обострений в год, отягощенная наследственность по БА также статистически значимо связаны с формированием неконтролируемого течения БА, увеличивая его шансы от 5 до 2,4 раз.

Рисунок 1.Независимые факторы риска неконтролируемого течения бронхиальной астмы

Figure 1. Independent risk factors for uncontrolled asthma

Одновременный анализ всей совокупности изучаемых характеристик с учетом их взаимовлияния при выполнении многофакторного логистического регрессионного анализа позволил скорректировать оценки их влияния на течение БА.

Согласно полученным результатам, шансы неконтролируемого течения БА статистически значимо увеличивались при наличии совокупности следующих факторов: при наличии сенсибилизации к Aspergillus fumigatus – в 4,79 раза (OR = 4,79; 95% ДИ: 1,30–17,56; р = 0,018), при наличии фиксированной обструкции – в 6,2 раза (OR = 6,2; 95% ДИ: 1,99–19,30; р = 0,0016), при приеме СГКС – в 5,85 раза (OR = 5,85; 95% ДИ: 1,17–29,05; р = 0,031) при контакте с плесневыми грибами в  помещениях – в 4,45 раза (OR = 4,45; 95% ДИ: 1,06–18,72; р = 0,041), отягощенной наследственности по астме – в 2,53 раза (OR = 2,53; 95% ДИ: 1,02–7,93; р = 0,047). Данные представлены на рисунке 2.

Рисунок 2. Факторы риска неконтролируемого течения бронхиальной астмы
(по результатам многофакторного логистического регрессионного анализа)

Picture 2. Risk factors for uncontrolled course of asthma

(based on the results of multivariate logistic regression analysis)

Таким образом, в ходе нашего исследования установлено, что сенсибилизация к Aspergillus fumigatus значимо влияла на степень тяжести и уровень контроля БА. Сформированные в ходе исследования группы в зависимости от достижения контроля были сопоставимы по гендерному составу и возрасту, однако  статистически значимо различались по ключевым параметрам течения заболевания.

Таким образом, для клинического фенотипа БА с сенсибилизацией к грибам рода Aspergillus характерна большая вероятность формирования тяжелого течения заболевания с низким уровнем контроля, что диктует особый подход к назначению базисной противовоспалительной терапии и необходимость мониторинга данной категории пациентов.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Выявление специфических IgE к Aspergillusfumigatus в сыворотке крови значимо увеличивает шансы неконтролируемого течения БА.

Обсуждение основного результата исследования

Результаты, полученные в ходе логистического регрессионного анализа значимых факторов, негативно влияющих на достижение контролируемого течения БА, согласуются с опубликованными данными о том,чтосенсибилизация к плесневым термотолерантным грибам рода Aspergillus значимо влияет на течение БА.

Так K. F. Woolnough и соавт. продемонстрировали высокую частоту микогенной сенсибилизации и её ассоциацию с тяжелым течением БА в Великобритании. Установили, что 76,3% пациентов было сенсибилизировано более чем к одному грибковому аллергену. При этом сенсибилизация к Aspergillus fumigatus коррелировала с более низким показателем ОФВ1. Было отмечено, что уровень sIgE к плесневым грибам, в частности Aspergillus fumigatus, но не уровень общего IgE, взаимосвязан с фиксированной обструкцией воздушного потока и рядом радиологических аномалий при умеренной и тяжелой астме. Учитывая, что выявление sIgE к Aspergillus fumigatus является фактором риска развития деструктивных изменений легких, авторы делают вывод о необходимости целенаправленного исключения микогенной аллергии у всех пациентов с БА [9].

Американские исследователи провели тестирование уровней sIgE у 307 пациентов с БА.  Грибковую сенсибилизацию установили у 17,3%, негрибковую – у 38,1%, сенсибилизации не было у 44,6% обследованных больных. Medrek S.K. и соавт. подчеркивают, что пациентам с грибковой сенсибилизацией чаще требовалась госпитализация в отделение интенсивной терапии и искусственная вентиляция легких, чем пациентам без сенсибилизации или с негрибковой сенсибилизацией [10].

Сходные результаты продемонстрировал ряд исследований, основанных на результатах кожного тестирования с наиболее распространенными аэроаллергенами. В работе Maurya V. [11] положительная кожная проба на антигены Aspergillus fumigatus была выявлена у 28,5% обследованных пациентов с БА.  Для астмы с микогенной сенсибилизацией были характерны значимо более высокие показатели продолжительности заболевания, количества эозинофилов периферической крови, уровня общего IgE и более частое использование СГКС в год [11].

В исследовании K. J. Goh и соавт., показана высокая распространенность аллергической сенсибилизации в многоэтнической азиатской когорте больных тяжёлой БА. На основании данных кожных прик-тестов распространенность специфической сенсибилизации к Asergillus spp. составила 11,7%. При этом именно сенсибилизация к Aspergillus spp., но не к другим аллергенам, была независимо связана с более низкой функцией легких и частыми обострениями [12]. Результаты недавнего клинического масштабного исследования, опубликованные в 2021 году, также свидетельствуют о важной роли грибковой сенсибилизации в патогенезе БА и аллергического ринита у взрослого населения Юго-Восточной Азии. Установлено, что сенсибилизация к Aspergillus spp. была наиболее распространенной грибковой сенсибилизацией, при этом 23,6% обследованных пациентов имели сенсибилизацию 3 класса и выше к данному аллергену. Увеличение титра sIgE к Aspergillus spp. также коррелировало с повышенным риском и симптомами аллергического ринита [13].  

Таким образом, данные, полученные в нашем исследовании, подтверждают концепцию о клиническом фенотипе БА с сенсибилизацией к грибам рода Aspergillus, который характеризуется большей вероятностью формирования тяжелой неконтролируемой астмы, что влияет на выбор терапевтической стратегии. Важно отметить, что у данной категории пациентов необходимо также учитывать возможность развития аллергического бронхолегочного аспергиллеза.

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения [14] самые значимые факторы риска развития астмы представляют собой сочетание генетической предрасположенности и воздействия окружающей среды, а именно вдыхание различных веществ, что может вызывать аллергические реакции или раздражать дыхательные пути. Сенсибилизацию к аэроаллергенам регистрируют более чем у 80% детей и подростков и у 60% взрослых пациентов с БА [15].

В современных  отечественных и международных согласительных документах отражена необходимость установления сенсибилизации к причинно-значимым аллергенам при обследовании пациентов с БА [1, 2]. Для специфической аллергодиагностики продолжают использовать тесты как in vivo, так и in vitro. В определенных ситуациях лабораторные методы имеют ряд преимуществ по сравнению с кожными пробами. Так с 2021 года в Российской Федерации приостановлено производство водно-солевых аллергенов для проведения кожного тестирования с бытовыми аллергенами, что ограничило использование данного метода для аллергообследования. 

Определение sIgE в сыворотке крови безопасно для пациента, отсутствует необходимость отмены антигистаминных препаратов во время диагностики, а также есть возможность получения количественных результатов. Следует помнить, что результаты аллергообследования необходимо интерпретировать в контексте клинической картины, возраста пациента и воздействия соответствующих аллергенов.

Особое внимание эксперты GINA и Европейского респираторного общества/Американского торакального общества (ERS/ATS) уделяют выявлению sIgE у пациентов с тяжелой БА. Особенно если определение уровней sIgE к причинно-значимым аллергенам не было проведено на предыдущих этапах фенотипирования заболевания  [8].

Несмотря на то, что взаимосвязи сенсибилизации к аэроаллергенам и обострений астмы известны, специфическое аллергологическое обследование, как в России, так и в других странах, выполняют не всем пациентам с БА. Крупномасштабный анализ базы данных, которая включала 207 557 пациентов в Великобритании, показал, что большое количество пациентов с потенциально тяжелой астмой (8% или 16 409) остались недооцененными на первичном этапе медико-санитарной помощи [16]. В 2021 году опубликованы результаты исследования ERS/EAACI, которое показало, что врачи-пульмонологи и врачи общей практики значительно реже верифицируют аллергическую астму, чем аллергологи [17]. Также следует помнить, что аллергия может играть важную роль, особенно в детском возрасте, когда ранняя атопическая сенсибилизация имеет решающее значение для определения тяжести заболевания.

 В настоящее время определение уровней sIgE эксперты рекомендуют пациентам из групп высокого риска. Особое внимание необходимо уделять детям дошкольного и школьного возраста, пациентам с персистирующей или трудно поддающейся контролю астмой, пациентам, нуждающимся в пероральных ГКС или высоких дозах ингаляционных ГКС, а также потенциальным кандидатам на биологическую и  аллерген-специфическую иммунотерапию [8].

В нашем исследовании определение sIgE в сыворотке крови проводили методом ИФА с использованием тест-системы «АллергоИФА-специфические IgE» и биотинилированных аллергенов производства ООО «Компания Алкор Био», Россия. В наборе «АллергоИФА-специфические IgE» реализован двухстадийный «capture»-вариант ИФА, в котором используется твердая фаза с адсорбированными высокоспецифичными моноклональными антителами к IgE и жидкие биотинилированные аллергены. На первой стадии анализа в лунки планшета вносят исследуемые образцы и аллергены с биотиновой меткой. Жидкая форма аллергенов позволяет свободно выбирать их индивидуально для каждого конкретного пациента. Во время инкубации Fc-фрагменты молекул IgЕ сыворотки пациента связываются с Fab-фрагментами моноклональных антител к IgE сорбированных в лунке, а биотинилированный аллерген – с Fab-фрагментами IgЕ-антител, специфичных к данному аллергену. Создание иммуносорбента на основе антител к IgE обуславливает высокую специфичность анализа, так как исключает перекрестные реакции с иммуноглобулинами других классов (IgG, IgA, IgM, IgD) и влияние других неспецифических факторов, присутствующих в сыворотке крови и нередко сказывающихся на результате при проведении обычного непрямого метода ИФА. На второй стадии в лунки вносят конъюгат стрептавидин-пероксидаза. Во время второй инкубации биотиновая метка аллергена ковалентно связывается с четырьмя молекулами стрептавидин-пероксидазы, что приводит к увеличению участков связывания, и, как следствие, к усилению сигнала, т.е. значительному повышению чувствительности теста – до 0,15 МЕ/мл. Таким образом, реализованный в тест-системе «capture»-вариант ИФА, делает анализ высокоинформативным.

Полученные в ходе нашей работы результаты по частоте сенсибилизации к наиболее распространенным аэроаллергенам у пациентов с тяжелой БА согласуются с данными других авторов. Наиболее частым бытовым аллергеном оказалась домашняя пыль, частота сенсибилизации к которой составила 66,3%. Известно, что у большинства пациентов с атопической БА в роли главных  этиологических факторов выступают клещи-пироглифиды (Dermatophagoides pteronyssinus, D. farinae, D. microceras), являющиеся основными сенсибилизирующими компонентами домашней пыли. Частота сенсибилизации в разных популяциях варьирует в широких пределах от 35 до 86%. Аналогичные результаты демонстрируют отечественные исследования, согласно результатам которых, частота клещевой сенсибилизации у взрослых пациентов с БА составляет 53–84% [4].

Проведенное исследование демонстрирует, что большое значение для пациентов с атопической БА также имеют аллергены таких домашних животных, как собаки и кошки.  Эпидермальная аллергия  в нашей стране является достаточно распространенной, в зависимости от региона, возраста пациентов, методов диагностики ее частота составляет от 22 до 58% [4].

Анализируя данные о пыльцевой аллергии, многие исследователи подчеркивают, что основное значение имеют ветроопыляемые растения. Среди пыльцевых аллергенов по частоте сенсибилизация доминируют  деревья,  среди которых наибольшей аллергенной активностью в средней полосе России обладает пыльца березы. В ходе нашего исследования пыльцевую сенсибилизацию установили у 53,4%.

Несомненный интерес представляют данные о частоте сенсибилизации к грибам рода Aspergillus, которая в нашем исследовании составила 34,7%. Следует отметить, что данные исследований, направленных на изучение спектра аллергенов у больных БА, характеризуются широким расхождением по частоте микогенной сенсибилизации. Такие результаты, вероятно, можно объяснить различными методологическими подходами, а именно использованием прик-тест или определением sIgE к различным грибковым аллергенам. Кроме того, в исследования могут быть включены группы больных БА различные по фенотипу и степени тяжести. По данным различных авторов частота микогенной сенсибилизации у пациентов с БА составляет 7–20%, с тяжелой БА 35–75%, с жизнеугрожающей БА 54–91% [18-20].

Ограничения исследования

Полученная в ходе исследования выборка участников не может считаться в достаточной степени репрезентативной, что не позволяет экстраполировать полученные результаты и их интерпретацию на генеральную совокупность аналогичных пациентов за пределами исследования.

Заключение

Несмотря на достигнутый в последнее время прогресс в лечении БА, изучение факторов способных влиять на контроль и развитие тяжелого течения заболевания, остается одной из самых обсуждаемых проблем современной медицины. Основу патогенеза БА составляет доминирование Т-2 воспаления в дыхательных путях, важным диагностическим биомаркером которого являются sIgE в сыворотке крови. Наличие sIgE к Aspergillus fumigatus в сыворотке крови увеличивает шансы неконтролируемого течения тяжелой БА в 8 раз. Кроме того, наиболее значимыми факторами риска неконтролируемого течения БА были фиксированная обструкция дыхательных путей, прием СГКС, отягощенная наследственность по астме, контакт с плесневыми грибами в помещениях. Учитывая тяжелое течение БА с микогенной сенсибилизацией и возможность формирования аллергического бронхолегочного аспергиллеза, необходимо включать Aspergillus spp. в список тестируемых аллергенов при обследовании всех больных с бронхообструктивным синдромом. Своевременное выявление сенсибилизации к Aspergillus spp. у пациентов с БА будет способствовать назначению адекватных лечебных и профилактических мероприятий.

Включение определения sIgE к аэроаллергенам в стратегию ведения пациентов с БА позволит получить объективную информацию о конкретных причинно-значимых аллергенах и поможет в составлении индивидуального плана лечения, что сделает взаимодействие врача и пациента более эффективным. Использование результатов тестов для прогнозирования течения заболевания будет способствовать снижению количества дней нетрудоспособности и госпитализаций из-за обострения БА.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведённым исследованием и публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

ВЛАД АВТОРОВ.

Вклад авторов: Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Я. И. Козлова — формирование концептуальной идеи, формирование группы пациентов с бронхиальной астмой и обследование, проведение аналитической оценки результатов, полученных в ходе исследования, написание текста и редактирование статьи; Н. Ю. Васильев — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста статьи; Е. В. Фролова, А. Е. Учеваткина, Л. В. Филиппова — выполнение лабораторного обследования, написание текста и редактирование статьи; Васильева Н.В. — редактирование статьи.

Author contribution:

   All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Ya. I. Kozlova – idea creation, formation of a group of patients with asthma and patient examination, analytical evaluation of the results obtained during the study, writing the text and editing the article; N. Yu. Vasiliev - literature review, collection and analysis of literary sources, writing the text of the article; E. V. Frolova, A. E. Uchevatkina, L. V. Filippova — laboratory examination, writing the text and editing the article; Vasilyeva N.V. - editing an article.

Библиографическийсписок

1. http://ginasthma.org [Internet] Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2022 [дата обращения 10.07.2023]. Доступ по ссылке: https://ginasthma.org/gina-reports/
2. https://cr.minzdrav.gov.ru [интернет] Клинические рекомендации Бронхиальная астма [дата обращения: 10.07.23]. Доступ по ссылке: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/359_2
3. Chung K.F., Wenzel S.E., Brozek J.L., Bush A., Castro M., Sterk P.J., et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma // European Respiratory Journal.  2014. Vol. 43. N 2. P. 343–373. doi: 10.1183/09031936.00202013
4. Ненашева Н.М. Атопическая бронхиальная астма: роль аллергенспецифической иммунотерапии // Российский аллергологический журнал. 2015. Т. 12. № 6.  С. 54–67. doi: 10.36691/RJA391
5. Мачарадзе Д.Ш. Некоторые особенности распространённости респираторной аллергии на юге России // Российский аллергологический журнал. 2019. Т. 16. №1. С. 23-29. doi:10.36691/RJA17
6. Xie Z.-J., Guan K., Yin J. Advances in the clinical and mechanism research of pollen induced seasonal allergic asthma // Am. J. Clin. Exp. Immunol. 2019. Vol. 8. N 1. P. 1-8.
7. Denning D.W., O'Driscoll B.R., Hogaboam C.M., Bowyer P., Niven R.M. The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence // Eur Respir J. 2006. Vol. 27. N 3. Р. 615-626. doi: 10.1183/09031936.06.00074705
8. Demoly P., Liu A.H., Rodriguez D. R. P., Pedersen S., Casale T.B., Price D. A. Pragmatic Primary Practice Approach to Using Specific IgE in Allergy Testing in Asthma Diagnosis, Management, and Referral // J Asthma Allergy. 2022. Vol. 15. P. 1069-1080. doi:10.2147/JAA.S362588
9. Woolnough K.F., Richardson M., Newby C., Craner M., Bourne M., Monteiro W., et al. The relationship between biomarkers of fungal allergy and lung damage in asthma // Clinical & Experimental Allergy. 2017. Vol. 47, N 1. P. 48–56. doi:10.1111/cea.12848
10. Medrek S.K., Kao C.C., Yang D.H., Hanania N.A., Parulekar A.D. Fungal Sensitization Is Associated with Increased Risk of Life-Threatening Asthma // J Allergy Clin Immunol Pract. 2017. Vol. 5 N 4. P. 1025-1031.e2. doi:10.1016/j.jaip.2016.11.015
11. Maurya V., Gugnani H.C., Sarma P.U., Madan T., Shah A. Sensitization to Aspergillus antigens and occurrence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma // Chest. 2005. Vol. 127. N 4. P. 1252–1259. doi:10.1378/chest.127.4.1252
12. Goh K.J., Yii A.C.A., Lapperre T.S., Chan A.K., Chew F.T., Chotirmall S.H., et al. Sensitization to Aspergillus species is associated with frequent exacerbations in severe asthma // J Asthma Allergy. 2017. Vol. 10. P. 131-140. doi:10.2147/JAA.S130459
13. Sio Y.Y., Pang S.L., Say Y.H., Teh K.F., Wong Y.R., Shah S.M.R., et al. Sensitization to Airborne Fungal Allergens Associates with Asthma and Allergic Rhinitis Presentation and Severity in the Singaporean/Malaysian Population. Mycopathologia. 2021. Vol. 186. N 5. P. 583-588. doi:10.1007/s11046-021-00532-6
14. https://www.who.int [Internet] World Health Organization. Asthma.  [дата обращения 10.07.2023]. Доступ по ссылке: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/asthma
15. https://cdn.mdedge.com [Internet] Liu A., Luskin A., Brown R., Cabana M.D., Emanuel I., Fromer L., et al. The practical application of allergic trigger management to improve asthma outcomes: step 1: identify patients with allergic components of asthma. J Fam Pract. [дата обращения 10.07.2023]. Доступ по ссылке: https://cdn.mdedge.com/files/s3fs-public/Document/September-2018/pn_thermofisher0918_low_res.pdf
16. Ryan D., Heatley H., Heaney L.G., Jackson D.J., Pfeffer P.E., Busby J., et al. Potential severe asthma hidden in UK primary care // J Allergy Clin Immunol Pract. 2020. Vol. 9. N 4. P. 1612-1623. doi:10.1016/j.jaip.2020.11.053
17. Mathioudakis A.G., Tsilochristou O., Adcock I.M., Bikov A., Bjermer L., Clini E., et al. ERS/EAACI statement on adherence to international adult asthma guidelines // Eur Respir Rev. 2021. Vol. 30. N 161. P. 161. doi:10.1183/16000617.0132-2021
18. Larenas-Linnemann D., Baxi S., Phipatanakul W. Environmental Allergens Workgroup. Clinical evaluation and management of patients with suspected fungus sensitivity // J Allergy Clin Immunol Pract. 2016. Vol. 4. N 3. P. 405-414. doi: 10.1016/j.jaip.2015.10.015
19. Black P.N., Udy A.A., Brodie S.M. Sensitivity to fungal allergens is a risk factor for life-threatening asthma // Allergy. 2000;55(5):501-504. doi:10.1002/ppul.22779 doi: 10.1034/j.1398-9995.2000.00293.x
20. Vicencio A.G., Santiago M.T., Tsirilakis K., Stone A., Worgall S., Foley E.A., et al. Fungal sensitization in childhood persistent asthma is associated with disease severity // Pediatr Pulmonol. 2014. Vol. 49. N 1. P. 8-14 doi:10.1002/ppul.22779

Reference

1. http://ginasthma.org [Internet] Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2022 [cited 10 July 2023]. Available from: https://ginasthma.org/gina-reports/
2. https://cr.minzdrav.gov.ru [Internet]  Clinical recommendation Asthma [cited 10 July 2023]. Available from: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/359_2
3. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. European Respiratory Journal. 2014;43(2):343–373. doi: 10.1183/09031936.00202013
4. Nenasheva NM. Atopic asthma: the role of allergen-specific immunotherapy. Russian Journal of Allergy. 2015;12(6):54–67. (In Russ.) doi: 10.36691/RJA391
5. Macharadze DSh Some features of the prevalence of respiratory allergies in the south of Russia. Russian Journal of Allergy. 2019;16(1):23-29. (In Russ.) doi:10.36691/RJA17
6. Xie ZJ, Guan K, Yin J. Advances in the clinical and mechanism research of pollen induced seasonal allergic asthma. Am. J. Clin. Exp. Immunol. 2019;8(1):1-8.
7. Denning DW, O'Driscoll BR, Hogaboam CM, Bowyer P, Niven RM. The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence. Eur Respir J. 2006;27(3):615-626. doi: 10.1183/09031936.06.00074705
8. Demoly P, Liu AH, Rodriguez Del Rio P, Pedersen S, Casale TB, Price D. A Pragmatic Primary Practice Approach to Using Specific IgE in Allergy Testing in Asthma Diagnosis, Management, and Referral. J Asthma Allergy. 2022;15:1069-1080. doi:10.2147/JAA.S362588
9. Woolnough KF, Richardson M, Newby C, et al. The relationship between biomarkers of fungal allergy and lung damage in asthma. Clin Exp Allergy. 2017;47(1):48-56. doi:10.1111/cea.12848
10. Medrek SK, Kao CC, Yang DH, Hanania NA, Parulekar AD. Fungal Sensitization Is Associated with Increased Risk of Life-Threatening Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(4):1025-1031.e2. doi:10.1016/j.jaip.2016.11.015
11. Maurya V, Gugnani HC, Sarma PU, Madan T, Shah A. Sensitization to Aspergillus antigens and occurrence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma. Chest. 2005;127(4):1252-1259. doi:10.1378/chest.127.4.1252
12. Goh KJ, Yii ACA, Lapperre TS, et al. Sensitization to Aspergillus species is associated with frequent exacerbations in severe asthma. J Asthma Allergy. 2017;10:131-140. doi:10.2147/JAA.S130459
13. Sio YY, Pang SL, Say YH, et al. Sensitization to Airborne Fungal Allergens Associates with Asthma and Allergic Rhinitis Presentation and Severity in the Singaporean/Malaysian Population. Mycopathologia. 2021;186(5):583-588. doi:10.1007/s11046-021-00532-6
14. https://www.who.int [Internet] World Health Organization. Asthma. [cited 10 July 2023]. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/asthma
15. https://cdn.mdedge.com [Internet] Liu A, Luskin A, Brown R, et al. The practical application of allergic trigger management to improve asthma outcomes: step 1: identify patients with allergic components of asthma. J Fam Pract. [cited 10 July 2023]. Available from: https://cdn.mdedge.com/files/s3fs-public/Document/September-2018/pn_thermofisher0918_low_res.pdf
16. Ryan D, Heatley H, Heaney LG, et al. Potential severe asthma hidden in UK primary care. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;9(4)1612-1623. doi:10.1016/j.jaip.2020.11.053
17. Mathioudakis AG, Tsilochristou O, Adcock IM, et al. ERS/EAACI statement on adherence to international adult asthma guidelines. Eur Respir Rev. 2021;30(161):161. doi:10.1183/16000617.0132-2021
18. Larenas-Linnemann D, Baxi S, Phipatanakul W. Environmental Allergens Workgroup. Clinical evaluation and management of patients with suspected fungus sensitivity. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016;4(3):405–414. doi: 10.1016/j.jaip.2015.10.015
19. Black PN, Udy AA, Brodie SM. Sensitivity to fungal allergens is a risk factor for life-threatening asthma. Allergy. 2000;55(5):501-504. doi: 10.1034/j.1398-9995.2000.00293.x
20. Vicencio AG, Santiago MT, Tsirilakis K, et al. Fungal sensitization in childhood persistent asthma is associated with disease severity. Pediatr Pulmonol. 2014;49(1):8-14. doi:10.1002/ppul.22779

Информация об авторах